Der Roman handelt von der Kaufmannsfamilie Buddenbrook und die Herausforderungen, die auf die Familie zukommen.
Teil 1: Einführung
Der Roman beginnt mit einer Feier 1835 im Haus der Buddenbrooks. Sie feiern den Einzug in das vornehme, große Haus. Der Johann Buddenbrook ist ein Getreidehändler, der viel Geld verdient, weshalb er das Haus kaufen konnte. Mit dem Haus möchte er seinen Wohlstand ausdrücken. Zu Beginn werden alle Familienmitglieder vorgestellt, die angereist sind: Der alte Johann Buddenbrook ist mit seiner Frau Antoinette und deren Sohn Konsul Johann Buddenbrook (auch Jean genannt) angereist. Der Sohn soll eines Tages das Familienunternehmen übernehmen. Jean ist mit Bethsy verheiratet. Gemeinsam haben sie drei Kinder, Thomas, Tony und Christian. Die Kinder stellen die dritte Generation der Familie Buddenbrook dar.
Teil 2: Zweieinhalb Jahre später
Bethsy, geborene Kröger, bringt ihr viertes Kind Clara zur Welt. Die Geburt wird in das goldene Familienbuch eingetragen. Jean betrachtet das Buch nachdenklich, denn seine Ehe mit Elisabeth geschah einzig und allein für das Familienunternehmen, da die Familie Kröger sehr reich ist. Jeans Tochter Tony verbringt die Sommerferien bei ihren Großeltern Kröger. Sie findet die luxuriöse Villa schöner als das Haus der eigenen Eltern. In der Nachbarschaft wohnt die Familie Hagenström, die mit der Familie in Konkurrenz steht. Diese Konkurrenz lässt sich sogar zwischen den Kindern erkennen, die in einen Streit geraten.
Sechs Jahre nach Kauf des Hauses verstirbt Antoinette Buddenbrook. Daraufhin übergibt der alte Johann Buddenbrook seinem Sohn Jean das Familiengeschäft. Sechs Monate später verstirbt auch er.
Teil 3: Urlaub an der Ostsee
Die Familie trinkt im Sommer Kaffee, als Bendix Grünlich dazustößt. Dieser macht Tony einen Heiratsantrag. Tony wehrt sich anfangs gegen die Ehe, aber ihre Eltern möchten, dass sie den Antrag annimt. Sie sehen nur das Geschäft und den wohlhabenden Mann dahinter.
Mit der Zeit wird Tony krank und sie wird zur Genesung für einen Urlaub an die Ostsee nach Travemünde geschickt. Dort lernt sie den Sohn des Lotsenkommandeurs Morton kennen. Sie beginnen sich anzufreunden und Spaziergänge am Meer zu machen. Die zwei entwickeln Gefühle füreinander. Morton beschließt, dass er bei Tonys Vater um ihre Hand anhalten möchte. Als Tony ihrem Vater berichtet, dass sie den nicht so wohlhabenden Morton heiraten will, erzählt dieser Grünlich davon. Grünlich reist nach Travemünde und führt ein Gespräch mit Mortons Vater, in dem er ihm sagt, dass er Tony heiraten will. Unter dem Druck ihrer Eltern und Grünlich heiratet Tony letztendlich doch Grünlich, obwohl ihr Herz eigentlich für Morton schlägt.
Teil 4: Neue Beziehungen
Tony zieht mit Grünlich nach Hamburg. Ein paar Monate später bringt Tony ihre Tochter Erika auf die Welt. Tonys Bruder Thomas studiert in Amsterdam und lernt dabei mehr über die Geschäfte eines Kaufmanns. Ihr anderer Bruder Christian möchte jedoch nicht studieren. Es beginnen Schwierigkeiten im Geschäft der Buddenbrooks.
Mit der Zeit fühlt sich Tony in der Villa nicht mehr glücklich. Es kommt zunehmend zu Streit zwischen ihr und Grünlich. Dabei erfährt Tony, dass Grünlich in finanziellen Schwierigkeiten steckt und berichtet ihrem Vater davon. Jean reist nach Hamburg, um sich die Firma anzuschauen. Er fühlt sich von Grünlich verraten und ist enttäuscht. Es stellt sich heraus, dass Grünlich Tony nur heiraten wollte, um sein Geschäft zu retten. Tony trennt sich daraufhin von Grünlich und zieht zurück ins Haus ihrer Eltern.
Jean Buddenbrook stirbt unerwartet.
Teil 5: Eine neue Geschäftsführung
Thomas übernimmt die Geschäftsführung der Buddenbrooks. Dabei stellt sich heraus, dass das Vermögen größer ist als erwartet. Es wird der Prokurist Marcus als Teilhaber eingestellt. Das Vermögen erhöht sich abermals. Christian kehrt aus Südamerika zurück und distanziert sich vermehrt von der Familie. Thomas heiratet Gerda, eine Kaufmannstochter aus Amsterdam, wodurch sich das Vermögen der Familie verdreifacht.
Teil 6: Das Leben verändert sich
Tony reist nach München und lernt dort Alois Permaneder kennen. Sie heiraten und Tony zieht zu ihm nach München.
Christian verhält sich nicht familiengerecht und geht eine Affäre mit der Schauspielerin Aline Puvogel ein. Thomas hat Angst um den Ruf der Familie und entwickelt eine Abneigung gegen seinen Bruder. Christian wird enterbt und verlässt das Familienunternehmen.
Tony ist unglücklich in ihrer Ehe und erleidet eine Fehlgeburt. Sie kehrt zurück nach Lübeck zu ihrer Familie.
Teil 7: Politische Karriere und Nachwuchs im Haus Buddenbrooks
Gerda und Thomas bekommen Nachwuchs. Der Sohn erhält den Namen Justus Johann Kasper, wird jedoch von allen nur Hanno genannt. Thomas wird zum neuen Senator gewählt. Er freut sich zwar darüber, steht aber auch unter Druck.
Es kommt zu Misserfolgen in der Politik sowie im Geschäft. Thomas Sohn Hanno lernt nur sehr langsam sprechen und laufen.
Clara stirbt an einer langjährigen Krankheit.
Teil 8: Hanno der Künstler
Tonys Tochter Erika heiratet Hugo Weinschenk.
Hanno entwickelt sich weiterhin nur schlecht, hat aber ein Talent fürs Musizieren. Für den Beruf des Kaufmanns interessiert er sich aber null. Darum zieht er in der Familienchronik unter seinem Namen einen Schlussstrich. Thomas ist enttäuscht von seinem Sohn und kann nichts mit seinem Verhalten anfangen. Sie entfremden sich immer mehr von einander.
Teil 9: Streit zwischen den Geschwistern
Bethsy Buddenbrook erkrankt an einer Lungenentzündung, woran sie nach kurzer Zeit verstirbt. Ihre Kinder Thomas, Tony und Christian diskutieren über das hinterbliebene Erbe, wobei es zum Streit kommt. Das große Haus soll verkauft werden, da darin niemand mehr wohnt. Das Haus wird an die konkurrierende Familie Hagenström verkauft.
Teil 10: Schleppende Familiengeschäfte
Thomas Buddenbrook fühlt sich krank und zerbrechlich. Zudem läuft das Familiengeschäft nicht gut.
Thomas vermutet eine Affäre zwischen Gerda und Rene Maria von Throta, der mit ihr musiziert.
Thomas Zustand verschlechtert sich noch mehr und er bekommt starke Zahnschmerzen. Als er vom Zahnarzt nach Hause läuft, bricht er zusammen und stirbt kurze Zeit später.
Teil 11: Tragisches Ende einer Familie
Ein Jahr später heiratet Christian Aline Puvogel und zieht nach Hamburg. Christian leidet aber an Wahnvorstellungen und wird von Aline in eine Anstalt gebracht. Hanno erkrankt an Typhus und stirbt daran. Seine Mutter Gerda verlässt die Stadt und kehrt zurück in ihre Heimat Amsterdam.